Com o histórico encontro dos heróis Leon S. Kennedy e Chris Redfield em um único jogo, Resident Evil 6 leva a história da série a um caso de bioterrorismo global. O agente do governo dos EUA e o Capitão da B.S.A.A vivem histórias separadas, que acabam se cruzando em alguns pontos da trama. O jogo ainda traz um terceiro protagonista, Jake Muller, filho do grande vilão Albert Wesker.